Với sự góp mặt của 27 đội bóng, Cúp Quốc gia 2021 chính thức khởi tranh vào ngày 23/4. Lễ khai mạc của giải được tổ chức trên sân Quy Nhơn, nơi đội chủ nhà Bình Định đối đầu với đội khách Long An.
27 đội bóng sẽ thi đấu theo thể thức loại trực tiếp. Nếu bất phân thắng bại sau 90 phút thi đấu chính thức, các đội sẽ thi đấu luân lưu 11 mét để xác định đội đi tiếp mà không đá hiệp phụ.
Riêng đương kim vô địch cúp Quốc gia - Hà Nội và đương kim vô địch V.League - Viettel sẽ không phải thi đấu vòng loại. Ngoài ra, các đội lọt vào bán kết mùa trước cũng được đặc cách vào thẳng tứ kết.
Cúp Quốc gia là giải đấu đặc biệt nhất và có sức hấp dẫn riêng bởi thể thức thi đấu loại trực tiếp khiến độ khó, căng thẳng tăng dần theo các vòng đấu.
Để phục vụ đông đảo người hâm mộ và quảng bá hình ảnh của giải đấu, 100% các trận đấu tại Cúp Quốc gia 2021 sẽ được phát sóng trực tiếp trên VTVcab.
17h00, 23/4: Cần Thơ vs Bình Dương (TTTV HD)
17h00, 23/4: HAGL vs An Giang (BĐTV)
17h00, 23/4: Đà Nẵng vs Bà Rịa Vũng Tàu (BĐTV HD)
18h00, 23/4: Hồng Lĩnh Hà Tĩnh vs Công An Nhân Dân (On Sports - VTC3)
18h00, 23/4: Phố Hiến vs SLNA (TTTT HD)
15h30, 24/4: Đắk Lắk vs Thanh Hóa (TTTT HD)
17h00, 24/4: Bình Định vs Long An (BĐTV, BĐTV HD)
17h00, 24/4: Quảng Nam vs Sài Gòn (TTTV HD)
18h00, 24/4: Hải Phòng vs Bình Phước (TTTT HD)
16h00, 25/4: Phù Đổng vs Huế (TTTT HD)
17h00, 25/4: Khánh Hòa vs Phú Thọ (BĐTV, BĐTV HD)