Năm 17 tuổi, Ettore gia nhập một công ty sản xuất xe đạp và xe ba bánh của Prinetti & Stucchi với vai trò người học việc. Đó cũng là nơi mà ông đã xây dựng nên chiếc xe đầu tiên của mình. Một chiếc xe ba bánh với động cơ hai máy của De Dion, chiếc xe này cũng chính là nguồn cảm hứng cho chiếc xe hơi đầu tiên được ông chế tạo năm 1900. Trong quá trình nghiên cứu và chế tạo, ông nhận được sự tài trợ của Count Gulinelli, người mà đã nhìn ra tư chất tài năng của chàng kĩ sư trẻ. Dự án này cũng mang lại cho Ettore giải thưởng kĩ sư trẻ trong ngành công nghiệp Milan hồi đó.

Tài năng của ông ngày càng được nhiều người công nhận, ngày 2 tháng 7 năm 1901, Ettore đã được bổ nhiệm làm giám đốc kỹ thuật tại nhà máy sản xuất De Dietrich. Nhưng vào thời điểm đó ông quá trẻ để có thể chịu trách nhiệm pháp lý nên những hợp đồng đầu tiên đều do cha ông kí tên thay mình. Vì công việc mới mà ông phải chuyển đến Niederbron ở Alsace, nước Đức. Sau khi làm việc khoảng 3 năm ở đó, ông đã rời De Dietrich để phát triển sự nghiệp sản xuất của riêng mình.

Năm 1907, ông gặp Barbara Giuseppina Mascherpa, người mà sau này đã thành người vợ đầu tiên của ông. Ngày 1 tháng 9 năm đó ông đã kí hợp đồng hợp tác nhiều năm với với công ty sản xuất động cơ xăng Gasmotoren-Fabrik Deutz tại Cologne, Đức. Vì sự hợp tác này mà ông và vợ lại phải chuyển chỗ ở một lần nữa. Vẫn nuôi nấng giấc mơ về một ngày trở thành nhà sản xuất xe hơi của riêng mình, Ettore dã bắt đầu thực hiện một dự án chế tạo một chiếc xe có trọng lượng nhẹ trong tầng hầm của mình.

 Đến năm 1936, những dấu hiệu đầu tiên của sự sụp đổ đế chế Bugatti dần hiện rõ. Các nhà máy sản xuất đặt tại Molsheim đã phải đóng cửa sau khi các cuộc tấn công nổ ra. Cùng với sự thất vọng của công nhân và các khoản nợ ngày một tăng, Ettore đã chuyển về Paris để lại cậu con trai Jean phụ trách nhà máy ở Molsheim. Thế chiến thứ hai bắt đầu, toàn bộ các cơ sở sản xuất của Bugatti đã phải di dời tới Bordeaux

Cũng trong cuộc thế chiến thứ hai này, Ettore bị sốc bởi cái chết của những người trong gia đình. Đầu tiên là người con trai Jean, anh đã thiệt mạng vào ngày 11 tháng 8 năm 1939 khi đang lái thử mẫu xe Type 57C với biệt danh “ xe tăng ”. Tại thời điểm đó, Type 57C đã giành rất nhiều chiến thắng tại giải Le Mans 24h và rõ ràng là nó quá mạnh mẽ. Tiếp sau đó là sự ra đi của người vợ Barbara, khiến cho ông trở thành người duy nhất của nhà Bugatti lúc bấy giờ.

Cuộc chiến tranh đã hủy hoại hầu hết các nhà máy sản xuất tại Molsheim và Bugatti mất quyền kiểm soát tài sản của mình. Trong khoảng thời gian nay Ettore cưới người vợ thứ ha Genevieve Marguerite Delcuze, người đã sinh hạ cho ông  một trai, một gái. Ông cũng đã lên kế hoạch xây dựng lại một nhà máy mới ở Levallois, Paris và sẽ thiết kế thêm những mẫu xe mới nhưng cái chết đã mang ông đi xa vĩnh viễn. Ettore qua đời tại Paris vào ngày 21 tháng 8 năm 1947 và được chôn tại Dorlisheim, gần Molsheim trong khu nghĩa trang của gia đình Bugatti. Mặc dù người em của Jean là Roland đã cố gắng vực dậy thương hiệu Bugatti sau khi chiến tranh kết thúc nhưng những chiếc xe anh tạo ra không bao giờ bắt kịp với sự phát triển của của ngành công nghiệp xe hơi và công ty sớm đứng bên bờ vực phá sản.

Vào năm mà Ettore mất, ông mới chính thức được công nhận là công dân Pháp, các thương hiệu xe mà Bugatti gây dựng đã không còn tồn tại cho tới những năm gần đây. Khi nó được một luật sư người Ý hồi sinh sau đó bán lại cho Volkswagen, một doanh nghiệp xe đang lên, họ đã quyết định sửa sang lại những cơ sở ở Molsheim. Di sản mà Ettore để lại cho thế giới chính là những mẫu xe tuyệt vời mà ông đã thiết kế và sản xuất.