Messi không ghi bàn ở trận lượt đi vòng tứ kết Cúp C1 mà Barca thắng MU ngay trên sân khách. Nhưng khi trở về Nou Camp, ngôi sao người Argentina có thể tái hiện cơn ác mộng cho các đội bóng Anh như đã làm được trước đây.
Dưới kỷ nguyên Cúp C1/Champions League, Messi đối mặt 31 lần các đội bóng Ngoại hạng Anh và ghi 22 bàn thắng, cộng với 7 pha kiến tạo. Với 22 bàn đó, Messi là chân sút hàng đầu trước các đội bóng Anh trong lịch sử giải đấu.
Mùa này, Messi từng lập cú đúp vào lưới Tottenham tại Wembley, trong khi im tiếng trước MU ở trận lượt đi - điều mà anh cần phải cải thiện. Lý do bởi trong 3 trận đấu ở vòng loại trực tiếp, Messi không thể đánh bại MU: ở bán kết Cúp C1 mùa 2007/08 và trong trận lượt đi tứ kết mùa này tại Old Trafford.
Với tổng số 108 bàn thắng ở Cúp C1, Messi có một nạn nhân yêu thích là Arsenal khi anh ghi được 9 bàn sau 6 trận, với một cú poker trong trận tứ kết năm 2010 tại Nou Camp. Man City phải chịu 6 bàn từ tiền đạo người Argentina trong 6 trận, trong khi Chelsea là 3 bàn.