Tổng cộng có 32 CLB được chia thành 8 bảng, mỗi bảng 4 đội thi đấu vòng tròn 2 lượt, sau đó 2 đội đứng đầu lọt vào vòng loại trực tiếp. 

Trước khi bốc thăm, các CLB được xác định thuộc các nhóm hạt giống trên xếp hạng hệ số câu lạc bộ UEFA, ngoại trừ Nhóm 1. Đội vô địch Champions League mùa trước (Real Madrid) và Europa League (Eintracht Frankfurt) nghiễm nhiên được xếp vào Nhóm 1 cùng với nhà vô địch của 6 giải đấu hàng đầu trong danh sách hệ số quốc gia của UEFA. 

Các đội từ cùng một quốc gia không thể đấu với nhau ở vòng bảng, có nghĩa là mọi đối thủ lớn còn lại luôn có thể đụng độ nhau, tạo nên một bảng “tử thần”.

Dựa trên tiêu chí này, Sporting News đưa ra kịch bản về bảng đấu khó khăn nhất gồm Real Madrid, Liverpool, Borussia Dortmund và Club Brugge.

Lá thăm ngẫu nhiên sẽ không thể cưỡng lại việc đưa hai Madrid và Liverpool lọt vào vòng bảng Champions League 2021/22 cùng nhau. Họ đã đối đầu ở 2 trận chung kết trong 4 năm qua và The Kop chắc chắn khao khát trả thù những thất bại liên tiếp đó. Nếu có thêm Borussia Dortmund và Club Brugge, tính cạnh tranh của bảng đấu sẽ càng tăng cao và thực sự được coi là bảng “tử thần”.

Các nhóm hạt giống khi bốc thăm

Nhóm 1: Real Madrid (Tây Ban Nha, vô địch Champions League), Eintracht Frankfurt (Đức, vô địch Europa League), Man City (Anh), AC Milan (Italia), Bayern Munich (Đức), PSG (Pháp), Porto (Bồ Đào Nha), Ajax (Hà Lan)

Nhóm 2: Liverpool (Anh), Chelsea (Anh), Barcelona (Tây Ban Nha), Juventus (Italia), Atletico Madrid (Tây Ban Nha), Sevilla (Tây Ban Nha), RB Leipzig (Đức), Tottenham (Anh)

Nhóm 3: Borussia Dortmund (Đức), Salzburg (Áo), Shakhtar Donetsk (Ukraine), Inter (Italia), Napoli (Italia), Sporting CP (Bồ Đào Nha), Bayer Leverkusen (Đức), Benfica (Bồ Đào Nha)

Nhóm 4: Marseille (Pháp), Bruges (Bỉ), Celtic (Scotland), Viktoria Plzen (CH Séc), Maccabi Haifa (Israel), Dinamo Zagreb (Croatia), Rangers (Scotland), Copenhagen (Đan Mạch)