Vào năm 2007, Mayweather lần đầu tiên tuyên bố giải nghệ sau khi chiến thắng Oscar De La Hoya và nhận khoảng thù lao 26 triệu USD. Tuy nhiên 6 tháng trôi qua, anh đã tái xuất để so tài với Ricky Hatton. Sau đó anh lại rời cuộc chơi để tập trung vào việc phát triển công ty quảng bá quyền Anh.

2 năm sau, Mayweather đã trở lại võ đài để độ găng với tay đấm xứ Mexico Juan Manuel Marquez. Sau chiến thắng thứ 40 của sự nghiệp, “Độc cô cầu bại” đã tiếp tục thi đấu đến năm 2015.

Vào cuối năm 2015, sau khi đánh bại Andre Berto, nâng bản thành tích lên 49-0 và giành vị trí đầu bảng xếp hạng Pound-for-Pound, "Money" đã giải nghệ lần thứ 3.

Đến năm 2017, Mayweather đã có trận đấu quy mô lớn nhất lịch sử võ thuật đối kháng với Conor McGregor. Sau khi đánh bại nhà vô địch UFC tại hiệp 10, Mayweather đã nhận khoảng thù lao khổng lồ 275 triệu USD và nâng bảng thành tích lên 50-0. Sau chiến thắng này, Mayweather đã giải nghệ lần thứ 4.

Mayweather sẽ tái xuất vào năm 2020 và hợp tác với chủ tịch UFC Dana White.

Vào tháng 11 năm 2019, Floyd Mayweather đã bất ngờ tuyên bố trên Instagram rằng anh sẽ trở lại và sẽ cùng với chủ tịch UFC Dana White tổ chức sự kiện lớn trong năm 2020.

Với việc Floyd Mayweather đã ở tuổi 42, con số không hề nhỏ với làng thể thao đối kháng, năm 2020 có thể sẽ là năm cuối cùng “Độc cô cầu bại” bước lên võ đài chuyên nghiệp.